《女性健康倡议》研究弄错的五件事——以及我们今天所知

《女性健康倡议》（WHI）一夜之间改变了激素治疗的实践。当 2002 年 7 月联合雌激素—孕激素分支被中止时，标题毫不含糊：激素治疗会引起乳腺癌、心肌梗死与中风。数百万女性停掉了她们的处方；更多女性从未被给予过治疗。整整一代医师被训练以近乎回避的态度对待激素治疗。

二十四年过去，证据已大为成熟。WHI 是一项重要的研究，也是一项具有深刻缺陷的研究，从其中得出的结论被远远超出数据所支持的范围广为应用。

1. 所测试的激素并非今日所用之物

WHI 联合分支使用口服结合马雌激素（Premarin）与醋酸甲羟孕酮（Provera）。两者皆非生物同质性。

结合马雌激素提取自怀孕母马的尿液，含多种雌激素化合物，其中数种并不存在于人体。醋酸甲羟孕酮是一种合成孕激素，对雄激素与糖皮质激素受体具有脱靶活性，且在实验模型中会抵消雌二醇的心血管保护与抗炎作用。¹

现代生物同质性激素治疗使用雌二醇（与人体雌激素分子相同）与微粒化孕酮（与人体孕酮分子相同）。这些分子的代谢行为、受体结合与安全性特征都与 WHI 所测试者不同。^{2, 3}

将 WHI 的结论套用到生物同质性激素治疗，是范畴错误。分子不同，数据不可移植。

2. 所研究人群的年龄是错的

WHI 入组者平均年龄为 63 岁。许多人已过绝经 10 至 20 年。研究的设计旨在检验激素治疗是否能预防年长绝经后女性的慢性病，而非考察其是否能在更年期过渡中支持女性。

这一点之所以重要，是因为身体对激素的反应随距绝经时间的变化而变化。被剥夺雌激素 15 年的血管内皮，对雌激素的反应不同于被剥夺仅 2 年的内皮。「时机假说」获得了 WHI 自身年龄分层数据等多项后续分析的支持，⁴提示在绝经 10 年内或 60 岁前启动激素治疗的女性，其心血管结局往往优于较晚开始的女性。^{5, 6}

WHI 的总标题结果由年长队列驱动。将这些结果套用到一位 51 岁、刚进入绝经的女性身上，并不被该研究自身的亚组分析所支持。

3. 给药途径——以及分子本身——都很重要

WHI 仅使用口服结合马雌激素（conjugated equine estrogens）。这一选择中有两个因素驱动了其血栓信号，而两者都并非 estradiol 所固有。

第一个因素是途径。口服雌激素经过肝脏首过代谢，会增加肝脏对凝血因子（尤其是 VII 因子与纤维蛋白原）、CRP 与 SHBG 的产生。经皮 estradiol 则完全绕过肝脏，从而在很大程度上避免了这些促凝效应。法国 ESTHER 病例对照研究（2007 年发表于《Circulation》）发现，标准剂量的经皮雌激素并不与静脉血栓栓塞风险升高相关，而口服雌激素则相关。⁷2008 年发表于《英国医学杂志》的一项系统综述与 meta 分析得出了相同结论。⁸

第二个因素是分子本身。即便同为口服途径，estradiol 也不等同于结合马雌激素。Premarin 中的非人体雌激素成分会将肝脏促凝反应放大到超出 estradiol 的程度。《JAMA Internal Medicine》的一项基于人群的分析发现，口服结合马雌激素的静脉血栓风险约为口服 estradiol 的两倍，并伴有相应的心肌梗死信号。⁹大型《BMJ》QResearch–CPRD 研究证实了同样的排序：在口服制剂中，estradiol 的血栓栓塞风险低于结合马雌激素，而经皮制剂则完全没有可测量的额外风险。¹⁰

WHI 的心血管与血栓发现属于一种特定组合——口服途径加上非生物同质性分子。而风险最低的路径，即经皮生物同质性 estradiol，恰恰是该研究从未检验过的。

4. 在乳腺癌方面，问题出在合成孕激素

WHI 有两个分支。雌激素加孕激素的联合分支显示乳腺癌发病率出现温和升高。在已行子宫切除的女性中接受单纯雌激素的分支，在长期随访中显示乳腺癌发病率下降。¹¹

这一发现把醋酸甲羟孕酮分离出来，作为乳腺癌风险的最可能驱动者。法国 E3N 队列研究随访逾 80,000 名女性，确认与生物同质性微粒化孕酮联用的雌激素并未增加乳腺癌风险，而与合成孕激素联用的雌激素则增加风险。¹²

WHI 关于乳腺癌的发现是醋酸甲羟孕酮的发现，而非孕酮的发现。把所有「孕激素类」化合物视为等同，忽视了解释这种分化的受体药理学。

5. 绝对风险很小，但传播方式令人警觉

WHI 以相对风险升高来报告其结果，这产生了听起来令人警觉的数字。乳腺癌的绝对风险增加为每年每 10,000 名女性多 8 例，即 0.08%。冠心病事件的绝对风险增加为每年每 10,000 名女性多 7 例。¹³

在人群层面，这并非微不足道；但在个体层面，这些数字很小，并须与治疗的获益（骨折减少、结直肠癌减少、生活质量改善）以及个体患者将使用的具体激素、途径与时机相权衡。

WHI 的媒体报道传达了「危险」却没有「细节」。医学界以「退避」而非「细化」回应。本可以从合理处方、生物同质性、经皮激素治疗中受益的女性，因一项使用不同激素、人群更老、途径更高风险的研究而被拒之门外。

我们今天所知

2002 年以来积累的证据支持一种更细致的立场。

在绝经 10 年内启动、以经皮生物同质性雌二醇与微粒化孕酮为方式、以生理剂量给予并配合适当监测的激素治疗，对有症状的女性具有有利的风险—获益特征。

当治疗早期启动并经皮给予时，心血管数据令人安心。当采用生物同质性孕酮代替合成孕激素时，乳腺癌数据令人安心。骨骼、认知与生活质量获益已有充分文献记录。

内分泌学会、北美更年期学会、国际更年期学会与英国更年期学会均已发布更新的立场声明，反映这一更细致的理解。

这对患者意味着什么

如果有人以 WHI 为依据告诉您「激素治疗很危险」，您所获得的，是对证据不完整的解读。

相关问题是：使用何种激素？以何种给药途径？在什么年龄、距绝经多久之时？您个体的风险因素是什么？对您具体的症状特征，预期获益是什么？激素优化将如何影响您的代谢表型——体成分、线粒体能力、胰岛素敏感性以及跨系统的疾病风险？

能在这些问题上给出具体答复的医师——援引合成与生物同质性之别、口服与经皮之别、2002 年数据与此后二十年研究之别——便是在实践循证医学。该医师也应度量激素缺乏的系统性后果：内脏脂肪倾斜、代谢能力下降、组织质量与复原力的减损——这些都是未经治疗的激素衰退所产生的后果。

WHI 提出了一个重要问题。它给出的答案，特定于其所测试的激素、人群与给药途径。把那个答案推广至所有女性、所有年龄、所有形式的激素治疗，是错误。把一切「未经治疗的激素缺乏」都视为比「经测量的激素替代」更安全，则是另一种错误。纠正两者，早已该启动。

延伸阅读

如果您觉得本文有所助益，以下相关文章或可加深您的理解：

• 激素治疗与乳腺癌风险
• BHRT 与传统 HRT 之比较
• 为何「与年龄相称」的激素水平存在缺陷

参考文献

1. Booth EA, et al. Medroxyprogesterone acetate prevents the cardioprotective and anti-inflammatory effects of 17β-estradiol. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007. PMID: 17434982
2. Fitzpatrick LA, et al. Micronized progesterone: clinical indications and comparison with current treatments. Fertil Steril. 1999. PMID: 10519605
3. Campagnoli C, et al. Pregnancy, progesterone and progestins in relation to breast cancer risk. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005. PMID: 16249080
4. Rossouw JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA. 2007. PMID: 17405972
5. Mikkola TS, et al. Estradiol-based postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular and all-cause mortality. Menopause. 2015. PMID: 25803671
6. Casanova G, et al. Effects of nonoral estradiol–micronized progesterone or low-dose oral estradiol–drospirenone therapy on metabolic variables and markers of endothelial function in early postmenopause. Fertil Steril. 2009. PMID: 18706557
7. Canonico M, et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation. 2007. PMID: 17309934
8. Canonico M, et al. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2008. PMID: 18495631
9. Smith NL, et al. Lower risk of cardiovascular events in postmenopausal women taking oral estradiol compared with oral conjugated equine estrogens. JAMA Intern Med. 2014. PMID: 24081194
10. Vinogradova Y, et al. Use of hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases. BMJ. 2019. PMID: 30626577
11. Chlebowski RT, et al. Association of menopausal hormone therapy with breast cancer incidence and mortality during long-term follow-up of the Women’s Health Initiative randomized clinical trials. JAMA. 2020. PMID: 32721007
12. Fournier A, et al. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat. 2008. PMID: 17333341
13. Rossouw JE, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002. PMID: 12117397

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Dr. Handsun Xiao 毕业于 McGill 大学（MD, CCFP），在多伦多执业，专注于功能医学与生物同质性激素治疗，并为安大略全省患者提供线上咨询。他持有 WorldLink Medical 高级 BHRT 认证以及 IFM AFMCP 培训资质。Manus Solis 提供医师主导的 BHRT 咨询，并与安大略专属配方药房合作伙伴 Trutina 进行定制配方。如欲了解更多或预约线上咨询，请访问 manussolis.ca。