Cinq choses que la Women’s Health Initiative a mal comprises — et ce que nous savons aujourd’hui

La Women’s Health Initiative a transformé la pratique de l’hormonothérapie du jour au lendemain. Quand le bras combiné œstrogène-progestatif a été interrompu en juillet 2002, les manchettes étaient sans équivoque : l’hormonothérapie cause le cancer du sein, les crises cardiaques et les AVC. Des millions de femmes ont cessé leurs ordonnances. Des millions d’autres ne se sont jamais vu offrir de thérapie. Une génération entière de médecins a été formée à aborder l’hormonothérapie avec une prudence confinant à l’évitement.

Vingt-quatre ans plus tard, les données ont considérablement mûri. La WHI était une étude importante. Elle était aussi profondément imparfaite, et les conclusions qu’on en a tirées ont été appliquées bien plus largement que les données ne le permettent.

1. Les hormones testées ne sont pas les hormones utilisées aujourd’hui

Le bras combiné de la WHI utilisait des conjugated equine estrogens oraux (Premarin) et de la medroxyprogesterone acetate (Provera). Ni l’un ni l’autre n’est bio-identique.

Les conjugated equine estrogens sont dérivés de l’urine de jument gravide et contiennent de multiples composés œstrogéniques, dont plusieurs ne se trouvent pas dans le corps humain. La medroxyprogesterone acetate est un progestatif de synthèse à activité hors cible sur les récepteurs androgéniques et glucocorticoïdes, et dans des modèles expérimentaux elle s’oppose aux actions cardioprotectrices et anti-inflammatoires de l’estradiol.¹

L’hormonothérapie bio-identique moderne utilise de l’estradiol (moléculairement identique à l’œstrogène humain) et de la progestérone micronisée (moléculairement identique à la progestérone humaine). Le comportement métabolique, la liaison aux récepteurs et le profil d’innocuité de ces molécules diffèrent de ceux que la WHI a testés.^{2, 3}

Appliquer les conclusions de la WHI à l’hormonothérapie bio-identique est une erreur de catégorie. Les molécules sont différentes. Les données ne sont pas transposables.

2. La population étudiée n’avait pas le bon âge

L’âge moyen des participantes de la WHI à l’inclusion était de 63 ans. Beaucoup étaient à 10 ou 20 ans de leur ménopause. L’étude était conçue pour tester si l’hormonothérapie pouvait prévenir la maladie chronique chez des femmes ménopausées plus âgées, et non si elle pouvait accompagner les femmes durant la transition ménopausique.

Cela importe parce que la réponse biologique aux hormones change avec le temps écoulé depuis la ménopause. Un endothélium vasculaire privé d’œstrogène depuis 15 ans répond différemment à l’œstrogène qu’un endothélium privé depuis 2 ans. L’« hypothèse du moment opportun », soutenue par des analyses subséquentes incluant les propres données stratifiées par âge de la WHI,⁴ indique que les femmes qui amorcent l’hormonothérapie dans les 10 ans suivant la ménopause ou avant 60 ans tendent à obtenir des résultats cardiovasculaires plus favorables que celles qui commencent plus tard.^{5, 6}

Les résultats phares de la WHI étaient dictés par la cohorte plus âgée. Appliquer ces résultats à une femme de 51 ans entrant en ménopause n’est pas soutenu par les propres analyses de sous-groupes de l’étude.

3. La voie d’administration — et la molécule — importent

La WHI utilisait exclusivement des conjugated equine estrogens oraux. Deux caractéristiques de ce choix dictent son signal thrombotique, et aucune n’est intrinsèque à l’estradiol.

La première est la voie. Les œstrogènes oraux subissent un premier passage hépatique, qui augmente la production hépatique de facteurs de coagulation (particulièrement le facteur VII et le fibrinogène), de CRP et de SHBG. L’estradiol transdermique contourne entièrement le foie et évite en grande partie ces effets procoagulants. L’étude cas-témoins française ESTHER, publiée dans Circulation en 2007, a constaté que l’œstrogène transdermique à doses standard n’était pas associé à un risque accru de thromboembolie veineuse, contrairement à l’œstrogène oral.⁷ Une revue systématique et méta-analyse de 2008 dans le British Medical Journal est parvenue à la même conclusion.⁸

La seconde est la molécule. Même par voie orale, l’estradiol n’est pas équivalent aux conjugated equine estrogens. Les fractions œstrogéniques non humaines du Premarin amplifient la réponse procoagulante hépatique au-delà de ce que produit l’estradiol. Une analyse en population dans JAMA Internal Medicine a constaté que les conjugated equine estrogens oraux comportaient environ le double du risque de thrombose veineuse de l’estradiol oral, avec un signal parallèle pour l’infarctus du myocarde.⁹ La grande étude BMJ QResearch–CPRD a confirmé le même ordre : parmi les préparations orales, l’estradiol comportait un risque de thromboembolie inférieur à celui des conjugated equine estrogens, et les préparations transdermiques ne comportaient aucun excès de risque mesurable.¹⁰

Les conclusions cardiovasculaires et thrombotiques de la WHI appartiennent à une combinaison spécifique — une voie orale et une molécule non bio-identique. La voie au plus faible risque, l’estradiol bio-identique transdermique, est précisément celle que l’étude n’a jamais testée.

4. Le progestatif était le problème pour le cancer du sein

La WHI avait deux bras. Le bras combiné œstrogène-plus-progestatif a montré une augmentation modeste de l’incidence du cancer du sein. Le bras œstrogène seul, chez des femmes ayant subi une hystérectomie, a montré une diminution de l’incidence du cancer du sein qui a persisté durant le suivi à long terme.¹¹

Cette observation isole la medroxyprogesterone acetate comme le moteur probable du risque de cancer du sein. L’étude de cohorte française E3N, suivant plus de 80 000 femmes, a confirmé que l’œstrogène combiné à de la progestérone micronisée bio-identique n’augmentait pas le risque de cancer du sein, tandis que l’œstrogène combiné à des progestatifs de synthèse l’augmentait.¹²

L’observation de la WHI sur le cancer du sein est une observation sur la medroxyprogesterone acetate, non sur la progestérone. Traiter tous les composés progestatifs comme équivalents ignore la pharmacologie des récepteurs qui explique la divergence.

5. Le risque absolu était faible, mais la communication était alarmante

La WHI a rapporté ses résultats en augmentations de risque relatif, ce qui a produit des chiffres au son alarmant. L’augmentation du risque absolu de cancer du sein était de 8 cas additionnels par 10 000 femmes par an, soit 0,08 pour cent. L’augmentation du risque absolu d’événements coronariens était de 7 cas additionnels par 10 000 femmes par an.¹³

Ce ne sont pas des chiffres négligeables à l’échelle d’une population. Mais ce sont de petits chiffres à l’échelle individuelle, et ils doivent être mis en balance avec les bénéfices de la thérapie (moins de fractures, moins de cancer colorectal, meilleure qualité de vie) et avec les hormones, la voie et le moment spécifiques que la patiente utiliserait.

La couverture médiatique de la WHI a communiqué le danger sans nuance. La communauté médicale a répondu par le retrait plutôt que par le raffinement. Des femmes qui auraient bénéficié d’une hormonothérapie bio-identique transdermique correctement prescrite s’en sont vu privées sur la base d’une étude qui utilisait des hormones différentes, dans une population plus âgée, par une voie plus risquée.

Ce que nous savons aujourd’hui

Les données accumulées depuis 2002 soutiennent une position plus raffinée.

Une hormonothérapie amorcée dans les 10 ans suivant la ménopause, utilisant de l’estradiol bio-identique transdermique et de la progestérone micronisée, à doses physiologiques, avec un suivi approprié, présente un profil bénéfice-risque favorable pour les femmes symptomatiques.

Les données cardiovasculaires sont rassurantes lorsque la thérapie est amorcée tôt et administrée par voie transdermique. Les données sur le cancer du sein sont rassurantes lorsque la progestérone bio-identique est utilisée à la place des progestatifs de synthèse. Les bénéfices osseux, cognitifs et sur la qualité de vie sont bien documentés.

L’Endocrine Society, la North American Menopause Society, l’International Menopause Society et la British Menopause Society ont toutes publié des prises de position mises à jour reflétant cette compréhension plus nuancée.

Ce que cela signifie pour les patientes

Si l’on vous a dit que l’hormonothérapie est dangereuse en se fondant sur la WHI, vous avez reçu une interprétation incomplète des données.

Les questions pertinentes sont les suivantes : quel type d’hormone ? quelle voie d’administration ? à quel âge et à quel moment depuis la ménopause ? quels sont vos facteurs de risque individuels ? quels sont les bénéfices attendus pour votre profil de symptômes spécifique ? comment l’optimisation hormonale affectera-t-elle votre phénotype métabolique — votre composition corporelle, votre capacité mitochondriale, votre sensibilité à l’insuline et votre risque de maladie à travers les systèmes ?

Un médecin capable de répondre à ces questions avec précision, en citant la distinction entre hormones de synthèse et bio-identiques, entre administration orale et transdermique, et entre les données de 2002 et les deux décennies de recherche subséquentes, pratique une médecine éclairée par les données probantes. Ce médecin devrait aussi mesurer les conséquences systémiques de la carence hormonale : le glissement vers l’adiposité viscérale, le déclin de la capacité métabolique, la réduction de la qualité et de la résilience tissulaires que produit un déclin hormonal non traité.

La WHI a posé une question importante. La réponse qu’elle a fournie était spécifique aux hormones, à la population et à la voie qu’elle a testées. Généraliser cette réponse à toute hormonothérapie, pour toutes les femmes, à tous les âges, était l’erreur. Traiter toute carence hormonale non traitée comme plus sûre qu’un remplacement hormonal mesuré en est une autre. Corriger les deux se fait attendre depuis longtemps.

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Références

1. Booth EA, et al. Medroxyprogesterone acetate prevents the cardioprotective and anti-inflammatory effects of 17β-estradiol. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007. PMID: 17434982
2. Fitzpatrick LA, et al. Micronized progesterone: clinical indications and comparison with current treatments. Fertil Steril. 1999. PMID: 10519605
3. Campagnoli C, et al. Pregnancy, progesterone and progestins in relation to breast cancer risk. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005. PMID: 16249080
4. Rossouw JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA. 2007. PMID: 17405972
5. Mikkola TS, et al. Estradiol-based postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular and all-cause mortality. Menopause. 2015. PMID: 25803671
6. Casanova G, et al. Effects of nonoral estradiol–micronized progesterone or low-dose oral estradiol–drospirenone therapy on metabolic variables and markers of endothelial function in early postmenopause. Fertil Steril. 2009. PMID: 18706557
7. Canonico M, et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation. 2007. PMID: 17309934
8. Canonico M, et al. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2008. PMID: 18495631
9. Smith NL, et al. Lower risk of cardiovascular events in postmenopausal women taking oral estradiol compared with oral conjugated equine estrogens. JAMA Intern Med. 2014. PMID: 24081194
10. Vinogradova Y, et al. Use of hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism: nested case-control studies using the QResearch and CPRD databases. BMJ. 2019. PMID: 30626577
11. Chlebowski RT, et al. Association of menopausal hormone therapy with breast cancer incidence and mortality during long-term follow-up of the Women’s Health Initiative randomized clinical trials. JAMA. 2020. PMID: 32721007
12. Fournier A, et al. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat. 2008. PMID: 17333341
13. Rossouw JE, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002. PMID: 12117397

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Le Dr Handsun Xiao est un médecin formé à McGill (MD, CCFP) pratiquant la médecine fonctionnelle et l’hormonothérapie bio-identique à Toronto, avec consultations virtuelles disponibles pour les patients de tout l’Ontario. Il détient une certification BHRT avancée par WorldLink Medical et une formation IFM AFMCP. Manus Solis offre des consultations BHRT dirigées par un médecin avec préparations magistrales personnalisées par notre pharmacie de préparation magistrale partenaire en Ontario, Trutina. Pour en savoir plus ou réserver une consultation virtuelle, visitez manussolis.ca.