睾酮与心血管健康：研究真正展示的
睾酮与心血管健康：研究真正展示的
睾酮治疗是否增加心血管风险，这一问题在过去十多年里塑造着临床实践。媒体报道前后不一。监管机构发出警告。许多医生仍然审慎。患者则被夹在相互冲突的标题与他们「在治疗中感觉变好」的亲身体验之间。
当证据被仔细审视时，所讲述的故事比标题暗示的更为细致，也最终更令人安心。
担忧的源头
最初的警报来自于 2010 年与 2013 年发表的两项研究。
TOM 试验（Testosterone in Older Men with Mobility Limitations）于 2010 年因睾酮组心血管事件过多而提前终止。研究招募了 65 岁以上、伴有大量既存心血管疾病的虚弱男性。睾酮剂量较高、凝胶涂抹方式较激进，部分参与者最终的睾酮水平超出了生理范围。试验规模小（209 名参与者），事件类型也不一致。
2013 年，Vigen 等人发表了一项基于 VA 医疗记录的回顾性分析，提示睾酮治疗增加心血管风险。该研究随后因严重方法学缺陷被质疑，包括对事件的错误计数与不当的统计比较。一份更正得以发表，但最初的发现已进入临床的集体意识。
这两项研究——其中无一反映现代处方实践——共同促使 FDA 在 2015 年发布了关于睾酮产品需附带心血管风险警告的咨询意见。
TRAVERSE 试验
这一问题需要确定的答案，TRAVERSE 试验（Testosterone Replacement Therapy for Assessment of Long-term Vascular Events and Efficacy ResponSE in Hypogonadal Men）给出了答案。
TRAVERSE 是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入 5,246 名 45 至 80 岁、患有性腺功能减退并伴有既存心血管疾病或高心血管风险的男性。参与者接受 1.62% 睾酮凝胶或安慰剂，平均治疗时间为 21.7 个月，平均随访 33 个月。
主要终点是主要不良心血管事件（MACE）：心血管死亡、非致死性心肌梗死与非致死性卒中的复合终点。
结果：与安慰剂相比，睾酮治疗未增加 MACE 的发生率。风险比为 0.99（95% CI，0.81 至 1.21）。心血管安全性信号为中性。
TRAVERSE 于 2023 年发表于《新英格兰医学杂志》，是迄今规模最大、最严谨的睾酮治疗心血管安全性试验。
更广泛的文献展示了什么
在 TRAVERSE 之外，累积的证据呈现出一致的图景。
2018 年发表于《Expert Opinion on Drug Safety》的一项 meta 分析，纳入多项随机对照试验中超过 5,000 名男性，发现以生理替代剂量进行的睾酮治疗未显著增加心血管事件。
观察性研究反复证明，睾酮低下的男性，其心血管疾病、代谢综合征与全因死亡的发生率，相比睾酮正常的男性更高。这种关联并不能证明因果，但确实削弱了「睾酮本身具有心脏毒性」的叙事。已确认低睾酮的男性，承担着超出激素缺失本身直接效应的次级死亡风险。
睾酮通过多种机制影响心血管生理。它调节血管张力、支持内皮功能、通过增强葡萄糖转运体的表达与线粒体功能改善胰岛素敏感性、减少内脏脂肪、并影响脂质代谢。在生理浓度下，这些效应总体上是有利的。睾酮与代谢健康之间的双向关系意味着，恢复睾酮不仅可改善症状，还可改善那些驱动长期心血管风险的潜在心代谢参数。
剂量上的区分至关重要
围绕睾酮与心血管风险的历史性担忧，很大程度上源自超生理剂量——以远超正常生理范围的水平使用睾酮。这在合成代谢类固醇滥用中常见，也是早期某些引发安全警示研究的特征。
超生理剂量的睾酮可使红细胞压积升至危险水平，不利地改变血脂（特别是抑制 HDL），促进左室肥厚，并增加血栓风险。这些效应是剂量依赖的，并非生理替代的特征。
将睾酮恢复到最优生理水平，与将其推入超生理范围之间的区别，是医学与药理过度之间的差别。安全性数据适用于前者。
监测红细胞压积仍属必要
睾酮治疗确实持续影响的、唯一与心血管相关的风险，是红细胞生成。睾酮刺激红细胞生成，红细胞压积随之升高，这是可预期的、剂量依赖的效应，与所给予的睾酮剂量成比例。
红细胞压积升高会增加血液黏度。TRAVERSE 试验的确观察到睾酮组中肺栓塞发生率较高（0.9% 对 0.5%），尽管整体 MACE 终点并未受到影响。这一发现值得注意，但出现在一个特意挑选了基线心血管风险升高人群的背景下，这是解读其临床意义时的重要语境。
红细胞压积必须在治疗基线时测量，并在治疗中定期监测。压积超过 52% 至 54% 的患者需要调整剂量、进行治疗性放血，或两者兼施。许多出现压积升高的男性对降低剂量、或更频繁地分次小剂量给药反应良好——后者带来更稳定的睾酮水平，并削弱红细胞生成反应。当监测协议严格、医生愿意按反应滴定时，这是一种可控的风险。
患者应当理解的
由医生在生理剂量下处方、并定期监测血液检测的睾酮替代治疗，在最佳可得证据中并未显示出增加心血管风险。规模最大的 TRAVERSE 试验，在一群被特意挑选为高心血管风险的人群中证明了心血管中性。
这并不意味着睾酮治疗没有需要考虑的事项。红细胞压积必须追踪。血脂应当监测。剂量必须按反应滴定，达到生理水平而非超生理水平。治疗决策须在患者完整病史的语境中做出。
那种对睾酮治疗反射性心血管担忧的时代，正在让位给更基于证据的方法。有症状的性腺功能减退男性，如其他方面适合治疗，便不应基于过时或方法学有缺陷的研究而被拒之门外。
这如何指导我们的实践
在 Manus Solis，心血管风险分层是每一次睾酮治疗评估的一部分。Pulsus 领域包括空腹血脂、炎症标志物、空腹胰岛素、HbA1c 与红细胞压积，与激素全套并行。仅当风险-收益曲线良好时才启动治疗，监测方案被构建为能尽早识别任何不利趋势。
目标是把睾酮调整到一个使患者感觉好、运转好的水平，由血液检测确认安全，并以与任何慢性医学干预相同的严谨度长期追踪。
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Dr. Handsun Xiao 是一位 McGill 培训出身的医生（MD, CCFP），在多伦多从事功能医学与生物同质激素疗法实践，并为安大略省各地患者提供线上咨询。他持有 WorldLink Medical 颁发的 BHRT 高级认证以及 IFM AFMCP 培训证书。Manus Solis 提供由医生主导的 BHRT 咨询，并通过专属的安省合作复方药房 Trutina 进行个性化复方调配。如需了解更多或预约线上咨询，请访问 manussolis.ca。