睾酮与心血管健康：研究真正展示的
睾酮与心血管健康：研究真正展示的
睾酮治疗是否增加心血管风险，这一问题在过去十多年里塑造着临床实践。媒体报道前后不一。监管机构发出警告。许多医生仍然审慎。患者则被夹在相互冲突的标题与他们「在治疗中感觉变好」的亲身体验之间。
当证据被仔细审视时，所讲述的故事比标题暗示的更为细致，也最终更令人安心。
担忧的源头
最初的警报来自于 2010 年与 2013 年发表的两项研究。
TOM 试验（Testosterone in Older Men with Mobility Limitations）于 2010 年因睾酮组心血管事件过多而提前终止。研究招募了 65 岁以上、伴有大量既存心血管疾病的虚弱男性。睾酮剂量较高、凝胶涂抹方式较激进，部分参与者最终的睾酮水平超出了生理范围。试验规模小（209 名参与者），事件类型也不一致。1
2013 年，Vigen 等人发表了一项基于 VA 医疗记录的回顾性分析，提示睾酮治疗增加心血管风险。该研究随后因严重方法学缺陷被质疑，包括对事件的错误计数与不当的统计比较。两份更正得以发表，但最初的发现已进入临床的集体意识。2
这两项研究——其中无一反映现代处方实践——共同促使 FDA 在 2015 年发布了关于睾酮产品需附带心血管风险警告的咨询意见。
TRAVERSE 试验
这一问题需要确定的答案，TRAVERSE 试验（Testosterone Replacement Therapy for Assessment of Long-term Vascular Events and Efficacy ResponSE in Hypogonadal Men）给出了答案。
TRAVERSE 是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入 5,246 名 45 至 80 岁、患有性腺功能减退并伴有既存心血管疾病或高心血管风险的男性。参与者接受 1.62% 睾酮凝胶或安慰剂，平均治疗时间为 21.7 个月，平均随访 33 个月。
主要终点是主要不良心血管事件（MACE）：心血管死亡、非致死性心肌梗死与非致死性卒中的复合终点。
结果：与安慰剂相比，睾酮治疗未增加 MACE 的发生率。风险比为 0.96（95% CI，0.78 至 1.17），达到了预设的非劣效标准。心血管安全性信号为中性。
TRAVERSE 于 2023 年发表于《新英格兰医学杂志》，是迄今规模最大、最严谨的睾酮治疗心血管安全性试验。3
更广泛的文献展示了什么
在 TRAVERSE 之外，累积的证据呈现出一致的图景。
TRAVERSE 的中性结果与更广泛的随机与观察性证据一致——后者并未显示以生理替代剂量进行的睾酮治疗会增加心血管事件。
观察性研究反复证明，睾酮低下的男性，其心血管疾病、代谢综合征与全因死亡的发生率，相比睾酮正常的男性更高。4, 5, 6这种关联并不能证明因果，但确实削弱了「睾酮本身具有心脏毒性」的叙事。已确认低睾酮的男性，承担着超出激素缺失本身直接效应的次级死亡风险。
睾酮通过多种机制影响心血管生理。它调节血管张力、支持内皮功能、通过增强葡萄糖转运体的表达与线粒体功能改善胰岛素敏感性、减少内脏脂肪、并影响脂质代谢。在生理浓度下，这些效应总体上是有利的。睾酮与代谢健康之间的双向关系意味着，恢复睾酮不仅可改善症状，还可改善那些驱动长期心血管风险的潜在心代谢参数。在患有 2 型糖尿病的性腺功能减退男性中，睾酮替代联合生活方式干预已被证明可逆转代谢综合征并改善血糖控制。7
剂量上的区分至关重要
围绕睾酮与心血管风险的历史性担忧，很大程度上源自超生理剂量——以远超正常生理范围的水平使用睾酮。这在合成代谢类固醇滥用中常见，也是早期某些引发安全警示研究的特征。
超生理剂量的睾酮可使红细胞压积升至危险水平，不利地改变血脂（特别是抑制 HDL），促进左室肥厚，并增加血栓风险。这些效应是剂量依赖的，并非生理替代的特征。
将睾酮恢复到最优生理水平，与将其推入超生理范围之间的区别，是医学与药理过度之间的差别。安全性数据适用于前者。
监测红细胞压积仍属必要
睾酮治疗确实持续影响的、唯一与心血管相关的风险，是红细胞生成。睾酮刺激红细胞生成，红细胞压积随之升高，这是可预期的、剂量依赖的效应，与所给予的睾酮剂量成比例。
红细胞压积升高会增加血液黏度。尽管整体 MACE 终点为中性，TRAVERSE 仍记录到睾酮组中若干发生率较高的安全性信号：肺栓塞（0.9% 对 0.5%）、心房颤动（3.5% 对 2.4%）与急性肾损伤（2.3% 对 1.5%）。3完整呈现这一图景，比仅援引栓塞信号更为可信。这些发现出现在一个特意挑选了基线心血管风险升高人群的背景下，这是解读其临床意义时的重要语境——但它们真实存在，值得监测。
红细胞压积必须在治疗基线时测量，并在治疗中定期监测。压积超过 52% 至 54% 的患者需要调整剂量、进行治疗性放血，或两者兼施。许多出现压积升高的男性对降低剂量、或更频繁地分次小剂量给药反应良好——后者带来更稳定的睾酮水平，并削弱红细胞生成反应。当监测协议严格、医生愿意按反应滴定时，这是一种可控的风险。
患者应当理解的
由医生在生理剂量下处方、并定期监测血液检测的睾酮替代治疗，在最佳可得证据中并未显示出增加心血管风险。规模最大的 TRAVERSE 试验，在一群被特意挑选为高心血管风险的人群中证明了心血管中性。
这并不意味着睾酮治疗没有需要考虑的事项。红细胞压积必须追踪。血脂应当监测。剂量必须按反应滴定，达到生理水平而非超生理水平。治疗决策须在患者完整病史的语境中做出。
那种对睾酮治疗反射性心血管担忧的时代，正在让位给更基于证据的方法。有症状的性腺功能减退男性，如其他方面适合治疗，便不应基于过时或方法学有缺陷的研究而被拒之门外。
这如何指导我们的实践
在 Manus Solis，心血管风险分层是每一次睾酮治疗评估的一部分。Pulsus 领域包括空腹血脂、炎症标志物、空腹胰岛素、HbA1c 与红细胞压积，与激素全套并行。仅当风险-收益曲线良好时才启动治疗，监测方案被构建为能尽早识别任何不利趋势。
目标是把睾酮调整到一个使患者感觉好、运转好的水平，由血液检测确认安全，并以与任何慢性医学干预相同的严谨度长期追踪。
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参考文献
- Basaria S, et al. Adverse events associated with testosterone administration. N Engl J Med. 2010. PMID: 20592293
- Vigen R, et al. Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with low testosterone levels. JAMA. 2013. PMID: 24193080
- Lincoff AM, et al. Cardiovascular safety of testosterone-replacement therapy (TRAVERSE). N Engl J Med. 2023. PMID: 37326322
- Khaw KT, et al. Endogenous testosterone and mortality due to all causes, cardiovascular disease, and cancer in men. Circulation. 2007. PMID: 18040028
- Hak AE, et al. Low levels of endogenous androgens increase the risk of atherosclerosis in elderly men. J Clin Endocrinol Metab. 2002. PMID: 12161487
- Shores MM, et al. Low serum testosterone and mortality in male veterans. Arch Intern Med. 2006. PMID: 16908801
- Heufelder AE, et al. Fifty-two-week treatment with diet, exercise, and transdermal testosterone reverses the metabolic syndrome and improves glycemic control in men with newly diagnosed type 2 diabetes and subnormal plasma testosterone. J Androl. 2009. PMID: 19578132
Dr. Handsun Xiao 是一位 McGill 培训出身的医生（MD, CCFP），在多伦多从事功能医学与生物同质激素疗法实践，并为安大略省各地患者提供线上咨询。他持有 WorldLink Medical 颁发的 BHRT 高级认证以及 IFM AFMCP 培训证书。Manus Solis 提供由医生主导的 BHRT 咨询，并通过专属的安省合作复方药房 Trutina 进行个性化复方调配。如需了解更多或预约线上咨询，请访问 manussolis.ca。