Hormonothérapie et risque de cancer du sein : ce que les données disent réellement
Hormonothérapie et risque de cancer du sein : ce que les données disent réellement
Aucun sujet en santé des femmes ne génère plus d’anxiété que la relation entre l’hormonothérapie et le cancer du sein. La crainte est compréhensible. Le cancer du sein est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez les femmes canadiennes, et l’idée que la prise d’hormones puisse en accroître le risque suffit à faire renoncer bien des femmes au traitement, même lorsqu’elles sont profondément symptomatiques.
La crainte, toutefois, repose sur un corpus de données précis qui est fréquemment généralisé au-delà de ce qu’il démontre réellement. Le type d’hormone, la voie d’administration et le moment de l’amorce comptent tous. Traiter toute hormonothérapie comme équivalente est une erreur clinique et scientifique.
Ce que la Women’s Health Initiative a réellement testé
La WHI, publiée en 2002, est l’étude qui a défini une génération de prudence. Ses constatations étaient spectaculaires : le bras estrogène-plus-progestatif de l’essai a été arrêté prématurément en raison d’une incidence accrue de cancer du sein, d’accident vasculaire cérébral et d’embolie pulmonaire dans le groupe hormonothérapie.
Les détails importent.
Les hormones utilisées étaient des œstrogènes conjugués équins oraux (Premarin, dérivé d’urine de jument gravide) combinés à de l’acétate de médroxyprogestérone (Provera, un progestatif synthétique). Aucune de ces molécules n’est bio-identique. Les œstrogènes conjugués équins contiennent de multiples composés œstrogéniques, dont certains ne se trouvent pas dans le corps humain. L’acétate de médroxyprogestérone est structurellement distinct de la progestérone humaine et présente une activité hors cible sur les récepteurs des androgènes et des glucocorticoïdes.1
Les participantes avaient un âge moyen de 63 ans à l’inscription. Beaucoup étaient à plus d’une décennie de la ménopause. La WHI n’était pas une étude d’hormonothérapie amorcée au moment de la ménopause. C’était une étude d’hormonothérapie amorcée des années, voire des décennies, après que le déclin hormonal était déjà survenu.
L’administration était orale. Les œstrogènes oraux subissent un métabolisme hépatique de premier passage, qui augmente la production de facteurs de coagulation et de marqueurs inflammatoires d’une manière que l’œstrogène transdermique ne fait pas.
Chacune de ces variables, le type d’œstrogène, le type de progestatif, l’âge de l’amorce et la voie d’administration, influence indépendamment le risque. La WHI a testé une combinaison précise dans une population précise par une voie précise. Généraliser ses constatations à toute hormonothérapie n’est pas appuyé par les données.
Le bras œstrogène seul raconte une autre histoire
La WHI comportait deux bras. Le bras combiné estrogène-plus-progestatif est celui qui a généré l’alarme du cancer du sein. Le bras œstrogène seul, qui recrutait des femmes ayant subi une hystérectomie et ne recevant donc pas de progestatif, a montré un résultat différent.
Après un suivi médian de 7,2 ans, le groupe œstrogène seul présentait une incidence de cancer du sein inférieure à celle du groupe placebo. Un suivi à long terme publié en 2020 a confirmé que le risque de cancer du sein demeurait significativement réduit dans le groupe œstrogène seul, tandis que le groupe estrogène-plus-progestatif montrait une augmentation significative.2
Cette constatation est critique. Elle suggère que le risque de cancer du sein observé dans le bras combiné était principalement piloté par le progestatif (acétate de médroxyprogestérone), non par l’œstrogène lui-même.
Progestérone bio-identique contre progestatifs synthétiques
La distinction entre la progestérone bio-identique micronisée et les progestatifs synthétiques figure parmi les plus cliniquement importantes en hormonothérapie.
L’étude de cohorte française E3N a suivi plus de 80 000 femmes post-ménopausées et a examiné le risque de cancer du sein selon le type de progestatif utilisé aux côtés de l’œstrogène. Les constatations étaient claires : l’œstrogène combiné à la progestérone micronisée n’a montré aucune augmentation significative du risque de cancer du sein sur un suivi moyen de 8,1 ans. L’œstrogène combiné à des progestatifs synthétiques a montré une augmentation statistiquement significative.3
Les mécanismes se rattachent vraisemblablement à la sélectivité des récepteurs. La progestérone micronisée se lie au récepteur de la progestérone avec une haute spécificité. Les progestatifs synthétiques comme l’acétate de médroxyprogestérone activent les récepteurs de la progestérone mais se lient aussi aux récepteurs des androgènes et des glucocorticoïdes, déclenchant dans le tissu mammaire des voies inflammatoires et prolifératives que la progestérone bio-identique ne déclenche pas.1
Ce n’est pas une distinction académique subtile. C’est une différence cliniquement actionnable dans le profil de sécurité de deux composés fréquemment, et incorrectement, traités comme interchangeables.
Administration transdermique contre orale
La voie d’administration ajoute une autre couche.
Les œstrogènes oraux subissent un métabolisme de premier passage dans le foie, qui augmente la production de facteurs de coagulation (accroissant le risque de caillots) et de CRP (un marqueur d’inflammation). Ces effets hépatiques contribuent aux risques cardiovasculaires observés dans la WHI.
L’œstrogène transdermique, administré par timbres, gels ou crèmes, contourne entièrement le foie. Il pénètre directement dans la circulation systémique par la peau. De multiples études, dont l’étude cas-témoins française ESTHER, ont démontré que l’œstrogène transdermique ne porte pas le même risque de caillots que l’œstrogène oral.4
La combinaison d’estradiol bio-identique transdermique avec la progestérone bio-identique micronisée représente une exposition fondamentalement différente de celle de l’œstrogène conjugué équin oral plus l’acétate de médroxyprogestérone testée dans la WHI. Traiter les deux comme équivalentes déforme les données.
L’hypothèse du moment
L’âge auquel l’hormonothérapie débute influence à la fois ses bénéfices et ses risques. L’« hypothèse du moment » propose que l’hormonothérapie amorcée près du début de la ménopause (dans les 10 ans ou avant 60 ans) présente un profil risque-bénéfice différent de la thérapie amorcée plus tard.
La réanalyse des données de la WHI stratifiée par âge appuie ceci. Les femmes âgées de 50 à 59 ans à l’amorce tendaient à présenter de meilleurs résultats cardiovasculaires et une mortalité toutes causes plus basse que les femmes plus âgées.5 Le signal de cancer du sein était également atténué chez les femmes plus jeunes comparativement à celles ayant débuté la thérapie dans la soixantaine et la soixante-dizaine.
La justification biologique est que les récepteurs d’œstrogène dans un tissu vasculaire et mammaire sain répondent différemment à l’œstrogène que les récepteurs d’un tissu ayant vieilli sans soutien hormonal pendant des années. L’amorce précoce travaille avec la biologie réceptorielle existante du corps. L’amorce tardive peut interagir avec un tissu ayant déjà subi un changement structurel.
Mettre le risque en contexte
Même dans le bras combiné de la WHI, l’augmentation absolue du risque de cancer du sein était faible : environ 8 cas additionnels par 10 000 femmes par année. C’est une augmentation du risque absolu de 0,08 pour cent par année.6
Pour contexte, l’obésité augmente le risque de cancer du sein davantage que ne l’a fait le bras d’hormonothérapie combinée de la WHI. Et l’obésité elle-même est substantiellement pilotée par les changements hormonaux de la périménopause et de la ménopause. La graisse viscérale qui s’accumule sans œstrogène et progestérone adéquats est métaboliquement inflammatoire et associée à un risque de maladie systémique, dont le cancer du sein est une composante. La consommation régulière d’alcool (plus d’un verre par jour) porte une augmentation comparable ou plus grande. L’inactivité physique est un facteur de risque établi, et la fatigue et la baisse de capacité mitochondriale qui accompagnent le déficit hormonal rendent l’activité plus difficile à maintenir.
Ces comparaisons ne visent pas à écarter le risque, mais à le placer en proportion. Une femme prenant une décision éclairée au sujet de l’hormonothérapie devrait peser le risque absolu, le type d’hormones, la voie d’administration et ses facteurs de risque individuels, plutôt que de fonder sa décision sur une manchette d’une étude qui a testé des hormones différentes dans une population différente par une voie différente. Elle devrait également peser les risques d’un déficit hormonal non traité contre les risques d’un remplacement hormonal mesuré.
Prise de décision éclairée
L’objectif n’est pas de persuader chaque femme que l’hormonothérapie est sûre. L’objectif est de s’assurer que la décision repose sur des données exactes et actuelles plutôt que sur la crainte réflexe engendrée par la mauvaise application des constatations d’une seule étude.
Un médecin expérimenté en BHRT passera en revue les antécédents personnels et familiaux de la patiente, la densité mammaire, les antécédents reproductifs et les autres facteurs de risque. Le type d’hormone, la voie et la dose seront sélectionnés pour minimiser le risque tout en maximisant le bénéfice. Le monitorage inclura un examen clinique des seins, le respect des lignes directrices de mammographie de dépistage et l’attention à tout changement des symptômes mammaires.
L’échange devrait être détaillé, honnête et propre à l’individu. Une réassurance globale ne vaut pas mieux qu’une prudence globale.
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Références
- Campagnoli C, et al. Pregnancy, progesterone and progestins in relation to breast cancer risk. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005. PMID: 16249080
- Chlebowski RT, et al. Association of menopausal hormone therapy with breast cancer incidence and mortality during long-term follow-up of the Women’s Health Initiative randomized clinical trials. JAMA. 2020. PMID: 32721007
- Fournier A, et al. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat. 2008. PMID: 17333341
- Canonico M, et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation. 2007. PMID: 17309934
- Rossouw JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA. 2007. PMID: 17405972
- Rossouw JE, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002. PMID: 12117397
Le Dr Handsun Xiao est un médecin formé à McGill (MD, CCFP) pratiquant la médecine fonctionnelle et l’hormonothérapie bio-identique à Toronto, avec consultations virtuelles disponibles pour les patients de tout l’Ontario. Il détient une certification BHRT avancée par WorldLink Medical et une formation IFM AFMCP. Manus Solis offre des consultations BHRT dirigées par un médecin avec préparations magistrales personnalisées par notre pharmacie de préparation magistrale partenaire en Ontario, Trutina. Pour en savoir plus ou réserver une consultation virtuelle, visitez manussolis.ca.
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