Testostérone et santé cardiovasculaire : ce que la recherche démontre réellement
Testostérone et santé cardiovasculaire : ce que la recherche démontre réellement
La question de savoir si l’hormonothérapie à la testostérone augmente le risque cardiovasculaire a façonné la pratique clinique pendant plus d’une décennie. La couverture médiatique a été inconstante. Des avertissements réglementaires ont été émis. De nombreux médecins demeurent prudents. Et les patients se retrouvent à tenter de concilier des manchettes contradictoires avec leur propre expérience de se sentir mieux sous traitement.
Les données, examinées attentivement, racontent une histoire plus nuancée et, en définitive, plus rassurante que ne le laissent croire les manchettes.
L’origine de la préoccupation
Deux études publiées en 2010 et 2013 ont engendré l’alarme initiale.
L’essai TOM (Testosterone in Older Men with Mobility Limitations) a été arrêté prématurément en 2010 en raison d’un excès d’événements cardiovasculaires dans le groupe testostérone. L’étude recrutait des hommes fragiles de plus de 65 ans présentant un fardeau élevé de maladie cardiovasculaire préexistante. Les doses de testostérone étaient élevées, l’application de gel était agressive, et les taux de testostérone résultants chez certains participants dépassaient l’intervalle physiologique. L’essai était de petite taille (209 participants) et les événements étaient hétérogènes.1
En 2013, Vigen et ses collègues ont publié une analyse rétrospective de dossiers médicaux de la VA suggérant un risque cardiovasculaire accru avec l’hormonothérapie à la testostérone. L’étude a par la suite été critiquée pour d’importantes lacunes méthodologiques, dont un décompte erroné des événements et des comparaisons statistiques inappropriées. Deux corrections ont été publiées, bien que la constatation initiale soit déjà entrée dans la conscience clinique.2
Ces deux études, dont aucune ne reflétait les pratiques modernes de prescription, ont déclenché un avis de la FDA en 2015 exigeant des avertissements de risque cardiovasculaire sur les produits de testostérone.
L’essai TRAVERSE
La question exigeait une réponse définitive, et l’essai TRAVERSE (Testosterone Replacement Therapy for Assessment of Long-term Vascular Events and Efficacy ResponSE in Hypogonadal Men) en a fourni une.
TRAVERSE était un essai randomisé, à double insu, contrôlé par placebo, recrutant 5 246 hommes âgés de 45 à 80 ans atteints d’hypogonadisme et présentant une maladie cardiovasculaire préexistante ou un risque cardiovasculaire élevé. Les participants recevaient soit un gel de testostérone à 1,62 %, soit un placebo, avec une durée de traitement moyenne de 21,7 mois et un suivi moyen de 33 mois.
Le critère d’évaluation principal était les événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) : un composite de décès cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde non fatal et d’accident vasculaire cérébral non fatal.
Le résultat : l’hormonothérapie à la testostérone n’a pas augmenté l’incidence des MACE comparativement au placebo. Le rapport de risque était de 0,96 (IC à 95 %, 0,78 à 1,17), satisfaisant le critère prédéfini de non-infériorité. Le signal de sécurité cardiovasculaire était neutre.
TRAVERSE a été publié dans le New England Journal of Medicine en 2023 et représente le plus vaste et le plus rigoureux essai de sécurité cardiovasculaire de l’hormonothérapie à la testostérone jamais mené.3
Ce que montre la littérature plus large
Au-delà de TRAVERSE, l’ensemble des données accumulées offre un portrait cohérent.
Le résultat neutre de TRAVERSE est cohérent avec l’ensemble plus vaste des données randomisées et observationnelles, lesquelles n’ont pas montré d’augmentation des événements cardiovasculaires avec l’hormonothérapie à la testostérone à des doses de remplacement physiologiques.
Des études observationnelles ont démontré à maintes reprises que les hommes ayant une testostérone basse présentent des taux plus élevés de maladie cardiovasculaire, de syndrome métabolique et de mortalité toutes causes comparativement aux hommes ayant des taux normaux.4, 5, 6 Cette association ne prouve pas la causalité, mais elle mine le récit selon lequel la testostérone serait intrinsèquement cardiotoxique. Les hommes ayant une testostérone basse documentée portent un risque de mortalité secondaire qui s’étend au-delà des effets immédiats du déficit hormonal lui-même.
La testostérone influence la physiologie cardiovasculaire par plusieurs mécanismes. Elle module le tonus vasculaire, soutient la fonction endothéliale, améliore la sensibilité à l’insuline par une expression accrue des transporteurs de glucose et une meilleure fonction mitochondriale, réduit l’adiposité viscérale et influence le métabolisme lipidique. Chez les hommes hypogonadiques atteints de diabète de type 2, il a été démontré que le remplacement de testostérone combiné à un changement de mode de vie renverse le syndrome métabolique et améliore le contrôle glycémique.7 Ces effets, à des concentrations physiologiques, sont généralement favorables. La relation bidirectionnelle entre testostérone et santé métabolique signifie que restaurer la testostérone peut améliorer non seulement les symptômes, mais aussi les paramètres cardiométaboliques sous-jacents qui pilotent le risque cardiovasculaire à long terme.
La distinction de dose importe
Une grande partie de la préoccupation historique entourant la testostérone et le risque cardiovasculaire provient du dosage supraphysiologique, l’usage de la testostérone à des taux dépassant largement l’intervalle physiologique normal. Ceci est courant dans le mésusage de stéroïdes anabolisants et caractérisait certaines des études antérieures qui ont soulevé des drapeaux de sécurité.
La testostérone supraphysiologique peut élever l’hématocrite à des niveaux dangereux, altérer défavorablement le profil lipidique (notamment en abaissant le HDL), favoriser l’hypertrophie ventriculaire gauche et accroître le risque thrombotique. Ces effets sont dose-dépendants et ne caractérisent pas le remplacement physiologique.
La distinction entre remplacer la testostérone à des taux physiologiques optimaux et la pousser en territoire supraphysiologique est la différence entre la médecine et l’excès pharmacologique. Les données de sécurité s’appliquent au premier.
Le monitorage de l’hématocrite demeure essentiel
Le seul risque connexe au cardiovasculaire que l’hormonothérapie à la testostérone influence constamment est l’érythropoïèse. La testostérone stimule la production de globules rouges, et l’hématocrite s’élève comme conséquence prévisible. C’est un effet dose-dépendant proportionnel à la dose de testostérone administrée.
Un hématocrite élevé augmente la viscosité sanguine. Bien que le critère global MACE ait été neutre, TRAVERSE a bel et bien enregistré plusieurs signaux de sécurité d’incidence plus élevée dans le groupe testostérone : embolie pulmonaire (0,9 % contre 0,5 %), fibrillation auriculaire (3,5 % contre 2,4 %) et insuffisance rénale aiguë (2,3 % contre 1,5 %).3 Rapporter le portrait complet est plus crédible que de citer le seul signal d’embolie. Ces constatations sont survenues dans une population spécifiquement sélectionnée pour un risque cardiovasculaire de base élevé, ce qui constitue un contexte important pour interpréter leur signification clinique — mais elles sont réelles et justifient un monitorage.
L’hématocrite doit être mesuré au départ et surveillé à intervalles réguliers durant le traitement. Les patients dont l’hématocrite dépasse 52 à 54 pour cent nécessitent un ajustement de dose, une phlébotomie thérapeutique, ou les deux. Beaucoup d’hommes qui développent un hématocrite élevé répondent bien à une dose réduite ou à une administration plus fréquente de doses plus petites, ce qui procure des taux de testostérone plus stables et atténue la réponse érythropoïétique. C’est un risque gérable lorsque le protocole de monitorage est rigoureux et que le médecin est prêt à titrer de façon réactive.
Ce que les patients devraient comprendre
L’hormonothérapie de remplacement à la testostérone, prescrite à des doses physiologiques par un médecin qui surveille régulièrement le bilan sanguin, n’a pas été démontrée comme augmentant le risque cardiovasculaire selon les meilleures données disponibles. L’essai TRAVERSE, le plus vaste de son genre, a démontré une neutralité cardiovasculaire dans une population spécifiquement sélectionnée pour un risque cardiovasculaire élevé.
Cela ne signifie pas que l’hormonothérapie à la testostérone est sans considérations. L’hématocrite doit être suivi. Les profils lipidiques doivent être surveillés. La dose doit être titrée pour atteindre des taux physiologiques, non les dépasser. Et les décisions de traitement doivent être prises dans le contexte des antécédents médicaux complets du patient.
L’ère de la préoccupation cardiovasculaire réflexe au sujet de l’hormonothérapie à la testostérone cède la place à une approche mieux éclairée par les données. Les hommes présentant un hypogonadisme symptomatique qui sont par ailleurs candidats au traitement ne devraient pas se voir refuser le traitement sur la base d’études désuètes ou méthodologiquement défaillantes.
Comment cela oriente notre pratique
Chez Manus Solis, la stratification du risque cardiovasculaire fait partie de chaque évaluation d’hormonothérapie à la testostérone. Le domaine Pulsus inclut les lipides à jeun, les marqueurs inflammatoires, l’insuline à jeun, l’HbA1c et l’hématocrite aux côtés du panel hormonal. Le traitement n’est amorcé que lorsque le profil risque-bénéfice est favorable, et le monitorage est structuré pour détecter précocement toute tendance indésirable.
L’objectif est d’optimiser la testostérone à un niveau où le patient se sent bien et fonctionne bien, vérifié par un bilan sanguin qui confirme la sécurité, et suivi dans le temps avec la même rigueur appliquée à toute intervention médicale chronique.
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Références
- Basaria S, et al. Adverse events associated with testosterone administration. N Engl J Med. 2010. PMID: 20592293
- Vigen R, et al. Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with low testosterone levels. JAMA. 2013. PMID: 24193080
- Lincoff AM, et al. Cardiovascular safety of testosterone-replacement therapy (TRAVERSE). N Engl J Med. 2023. PMID: 37326322
- Khaw KT, et al. Endogenous testosterone and mortality due to all causes, cardiovascular disease, and cancer in men. Circulation. 2007. PMID: 18040028
- Hak AE, et al. Low levels of endogenous androgens increase the risk of atherosclerosis in elderly men. J Clin Endocrinol Metab. 2002. PMID: 12161487
- Shores MM, et al. Low serum testosterone and mortality in male veterans. Arch Intern Med. 2006. PMID: 16908801
- Heufelder AE, et al. Fifty-two-week treatment with diet, exercise, and transdermal testosterone reverses the metabolic syndrome and improves glycemic control in men with newly diagnosed type 2 diabetes and subnormal plasma testosterone. J Androl. 2009. PMID: 19578132
Le Dr Handsun Xiao est un médecin formé à McGill (MD, CCFP) pratiquant la médecine fonctionnelle et l’hormonothérapie bio-identique à Toronto, avec consultations virtuelles disponibles pour les patients de tout l’Ontario. Il détient une certification BHRT avancée par WorldLink Medical et une formation IFM AFMCP. Manus Solis offre des consultations BHRT dirigées par un médecin avec préparations magistrales personnalisées par notre pharmacie de préparation magistrale partenaire en Ontario, Trutina. Pour en savoir plus ou réserver une consultation virtuelle, visitez manussolis.ca.
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